Disolventes en la Industria Química/Los disolventes en la Industria Farmacéutica

La industria farmacéutica tiene como objetivo la producción de compuestos con actividad farmacológica. Los fármacos son productos complejos que requieren numerosas etapas de síntesis, y por tanto generan una gran cantidad de residuos.

Las principales rutas de obtención de fármacos son: la síntesis biológica, la síntesis química y la extracción de productos naturales. Después de la obtención del principio activo se requieren numerosos pasos de extracción, purificación y acondicionamiento. Pese a que para estos pasos se requieren grandes cantidades de disolventes, la cantidad de residuos que este tipo de industrias produce es bastante baja debido a que no se producen grandes cantidades de producto, aunque si lo referimos a la cantidad de residuos producidos por unidad de masa de producto (factor e) vemos la necesidad de mejora en los procesos.

Tabla del factor e según la industria ^[1]

sector industrial	producción (ton)	factor e
petroquímica	10⁶-10⁸	<0.1
commodities	10⁴-10⁶	<1–5
química fina	10²−10⁴	5–50
farmacéutica	10–10³	25–100

Los disolventes se usan en cantidades mayores que el producto de interés que se quiere obtener, y pese a que pueden llegar a recuperarse entre un 50 y un 80% de la cantidad usada, suponen la mayoría de los vertidos de esta industria, normalmente entre un 80 y un 90% del total de los residuos.

Disolventes tradicionales

Los disolventes que tradicionalmente se han usado en la industria farmacéutica han sido disolventes orgánicos como el THF, diclorometano o tolueno. Sin embargo en los últimos años se ha hecho un esfuerzo por parte de las empresas para la disminución de la cantidad de disolventes usados, y por la sustitución ^[2] de estos por otros menos peligrosos como por ejemplos alcoholes, aunque no siempre la sustitución es posible por la implicación del disolvente en el mecanismo de reacción.

Los disolventes más usados en la industria farmacéutica son:

alcoholes: etanol, butanol, 2-etilhexanol, isobutanol, isopropanol, metanol, propanol y propilenglicol
cetonas: acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona y isobutenil metil cetona
halogenados: tricloroetileno, bromuro de etileno, cloroformo, cloruro de etileno, diclorometano, tetracloro etileno y tetracloruro de carbono
amidas: dimetilformamida
éteres: 1,4-dioxano, dibutil eter, eter etílico, diisopropileter, tetrahidrofurano y ter-butil metil eter
disolventes con azufre: dimetilsulfóxido
aminas: piridina
nitrilos: acetonitrilo
ésteres: acetato de etilo
hidrocarburos alifáticos: ciclohexano y hexano
agua
hidrocarburos aromáticos: tolueno y xileno

Nuevos disolventes

Se están investigando disolventes más benignos con el medio ambiente y seguros como fluidos supercríticos, líquidos iónicos, medios acuosos y síntesis sin disolventes para disminuir el impacto ambiental de esta industria. Se espera que en un futuro los disolventes neotéricos ayudarán en la sostenibilidad de la industria farmacéutica, aunque por el momento aún requieren más investigaciones para hacer procesos más rentables y más investigaciones sobre su posible toxicidad.

fluídos supercríticos

La gran mayoría de los medicamentos presentan una forma cristalina. El proceso de cristalización es una etapa importante en la industria farmacéutica porque puede ejercerse un control sobre el tamaño y forma de los cristales, lo que influye en sus características para ser absorbidos por el organismo. Además, debido al propio uso de los medicamentos, existen rigurosas limitaciones a la cantidad de disolventes que pueden quedar en el medicamento, por lo que un disolvente fácil de eliminar como los fluidos supercríticos puede aportar seguridad al medicamento.

Las aplicaciones^[3] de los fluidos supercríticos no solo se limitan a las cristalizaciones, sino que también pueden usarse en extracciones (muy comunes también en este tipo de industrias), como disolvente, para micronización, agente para nebulizaciones, etc.

Uso de disolventes

El proceso para fabricar un medicamento pasa por varios pasos que se engloban en tres pasos: La obtención del principio activo, la formulación y el empaquetado. En ellos es necesario que el disolvente además de cumplir su papel, pueda ser removido del medicamento en la medida de lo posible para evitar toxicidad, y si se puede, ser reciclado.

Obtención del principio activo

La obtención del principio activo es un proceso multietapa en el que este se sintetiza químicamente o se obtiene por medios bioquímicos, se separa y se purifica, normalmente por cristalización.

Durante la síntesis el disolvente actúa como medio de reacción, poniendo en contacto los distintos reactivos solubilizándolos. En esta parte las propiedades del disolvente pueden modificar los mecanismos y velocidad de reacción y alterar la selectividad del proceso.

En la parte de cristalización el disolvente puede afectar a la forma y tamaño de los cristales, y por tanto a las propiedades de solubilidad y farmacocinética. Cuando la cristalización ha finalizado es necesario eliminar los restos de disolvente mediante un secado, pero sin dañar los cristales formados. Existe una rigurosa legislación que limita la cantidad de disolvente que puede quedar en función de su peligrosidad.

formulación

La formulación es el proceso por el cual el principio activo se prepara en función de la vía de administración. En este proceso puede interesar que quede disolvente como forma de solubilizar medicamentos líquidos o semisólidos cuando el agua no es una opción. Además del principio activo, el disolvente debe ser capaz de disolver otros compuestos como estabilizantes, antioxidantes, antimicrobianos, etc. Los medicamentos que se producen en forma sólida también necesitan de disolventes para poder tenerlos en la forma deseada, granulada, en tabletas, encapsulados, etc.

Seguridad

En la industria farmacéutica se llevan a cabo numerosas etapas de muy distinto tipo. Según la ruta que se lleve use para obtener el fármaco se deberán tomar unas medidas de seguridad u otras.

síntesis por fermentación

La síntesis mediante rutas fermentativas requiere el uso de microorganismos para la producción del principio activo, lo que supone trabajar en un medio acuoso. En este caso el riesgo del uso de disolventes es bajo debido a la poca toxicidad del agua y al uso de microorganismos no patógenos, aunque los trabajadores deben de tener cuidado en etapas en las que se usa vapor de agua caliente o productos químicos para la desinfección de la maquinaria. Así mismo, en etapas posteriores de síntesis y extracción los peligros de toxicidad e inflamabilidad de disolventes orgánicos se ven reducidos por la dilución en agua.

síntesis química

En las síntesis químicas de los productos farmacéuticos existe un peligro mayor que en una síntesis biológica o en una extracción debido a la peligrosidad de los reactivos y solventes orgánicos. Estos pueden producir efectos agudos sobre la salud, pueden dañar los ojos y la piel y ser corrosivos o irritantes, provocar sensibilización o reacciones alérgicas o ser asfixiantes. Los productos químicos con efectos crónicos sobre la salud pueden provocar cáncer, alteraciones en órganos como el hígado, riñones o pulmones, o afectar los sistemas nervioso, endocrino, reproductor u otros órganos. Los riesgos para la salud y la seguridad de los trabajadores se pueden controlar aplicando las medidas de control adecuadas (p. ej., modificaciones del proceso, controles técnicos, prácticas administrativas, equipo de protección personal y respiratoria). Además Las reacciones de síntesis orgánica pueden provocar riesgos debido a su inflamabilidad y a la posibilidad de explosiones. Todos estos riesgos no solo pueden afectar a los trabajadores de la propia planta, sino que pueden afectar también a la población establecida en los alrededores de la planta y a los consumidores si no se eliminan adecuadamente los disolventes de los medicamentos.

extracción biológica o natural

En la extracción biológica se extraen los compuestos activos principalmente de plantas. Se han de tomar medidas similares a las tomadas en el caso de la síntesis química. El uso de disoluciones ácidas o básicas para neutralizar en etapas de extracción supone uno de los riesgos principales en este tipo de rutas. Así mismo, hay que tener especial cuidado en los productos que se extraen de la planta, ya que algunas pueden tener compuestos alérgenos o irritantes, o estar contaminadas con microorganismos patógenos que pueden contaminar el producto y suponer un riesgo para la salud de los trabajadores y de los consumidores.

restos de disolvente

Uno de los puntos en la calidad de un fármaco que más preocupan son los restos de disolventes que pueden quedar en él. No siempre es posible sustituir los disolventes usados por otros inocuos o incluso llegar a eliminarlos por completo, por lo que existe una estricta regulación al respecto. La Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos de uso humano (ICH) propuso una guía [1] en la que se clasifican los disolventes en cuatro grupos distintos:

clase 1: Estos disolventes deben ser evitados a toda costa, a no ser que se imposible su reemplazo.
clase 2: Los disolventes de esta clase deben ser reemplazados si es posible. Además existen límites en cuanto a concentración máxima y a ingesta diaria.
clase 3: disolventes menos tóxicos y que pueden ser usados con limitaciones menos estrictas que los de la clase 2. Deben usarse estos cuando sea práctico.
clase 4: Disolventes sin datos sobre su seguridad.

Conclusiones

La fabricación de fármacos es un proceso en el que el uso de disolventes es necesario para conseguir productos de alta necesidad en nuestra sociedad. Su presencia en el producto final no es deseable por sus efectos tóxicos o la degradación que puede suponer en el propio fármaco, por lo que se estudian e implementan soluciones para sustituir los disolventes por otros más seguros, o al menos, reducir su uso, cosa que no siempre es posible.

referencias

↑ Sheldon, Roger A., The E factor: fifteen years on, Green Chemistry, 2007
↑ Richard K. Henderson, Expanding GSK's solvent selection guide- embedding sustainability into solvent selection starting at medicinal chemistry, Green Chemistry, 2011, vol. 13, 854
↑ Antonio Tabernero, Supercritical fluids for pharmaceutical particle engineering: Methods, basic fundamentals and modelling, Chemical Engineering and Processing: Process Intensification, 60 (2012) 9-25

bibliografía

Disolventes y métodos de reacción no convencionales. (Máster en Química Sostenible, año 2012-2013, Universidad de Zaragoza)
enciclopedia de seguridad en el trabajo, capítulo 79, Industria farmaceútica
ICH Q3C
Katarzyna Grodowska and Andrzej Parczewski, Organic solvents in the pharmaceutical industry - review, Acta Poloniae Pharmaceutica n Drug Research, Vol. 67 No. 1 pp. 3n12, 2010
guía de selección de GSK

[1] Sheldon, Roger A., The E factor: fifteen years on, Green Chemistry, 2007

[2] Richard K. Henderson, Expanding GSK's solvent selection guide- embedding sustainability into solvent selection starting at medicinal chemistry, Green Chemistry, 2011, vol. 13, 854

[3] Antonio Tabernero, Supercritical fluids for pharmaceutical particle engineering: Methods, basic fundamentals and modelling, Chemical Engineering and Processing: Process Intensification, 60 (2012) 9-25

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