Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Citrulinemia

                                      CITRULINEMIA
     Es un trastorno metabólico en el que existe un déficit de la sintetasa del ácido argininsuccínico, una enzima necesaria para la incorporación del amoníaco en el ciclo de la urea.   La concentración en orina y sangre de citrulina es muy elevada. La excreción de urea es generalmente normal, pero en esta patología es debida, al igual que en otras alteraciones del ciclo de la urea, a que la enzima alterada no consigue catalizar la reacción correspondiente. Sin embargo, sí es capaz de actuar sobre una concentración suficiente de sustrato, por lo que, al producirse una acumulación de éste inmediatamente antes de la reacción bloqueada, se alcanza un umbral que permite que la reacción prosiga y, por tanto, continúe el ciclo hasta su producto final, que es la urea. La arginina en la alimentación incrementa la excreción de citrulina en estos enfermos. De igual forma el benzoato ingerido desvía al nitrógeno de amonio hacia hipurato por medio de la glicina.
    En el hígado de los pacientes afectos de una citrulinemia se observa una notable disminución de la actividad de la argininsuccinato-sintetasa (ASS). Esta alteración ha sido también puede de manifiesto en el cerebro y en fibroblastos en cultivo.
    Existen dos tipos de citrulinemia descritos hasta ahora. La Citrulinemia Tipo I (citrulinemia clásica) puede ser diagnosticada durante los primeros días de vida, y es diagnosticada en 1 de cada 57,000 nacimientos. La Citrulinemia Tipo II se ha diagnosticado principalmente en Japón, Este de Asia, y Medio Oriente. Este tipo de citrulinemia es más rara y es diagnosticada aproximadamente en 1 de cada 100,000 a 230,000 individuos de estas regiones. 

                                      ORIGEN
    La citrulinemia pertenece a una clase de enfermedades genéticas conocidas como desórdenes del ciclo de la urea. 
    La citrulinemia tiene sus orígenes en transtornos genéticos que pueden ser hereditarios. Los genes afectados en esta enfermedad son el ASS y el SLC25A13. Cada gen produce un tipo distinto de citrulinemia.
    La citrulinemia tipo I es producida por el gen ASS, el cual se encarga de sintetizar la enzima argininosuccinicosintetasa. Debido a la reducida actividad de esta enzima se comienza a acumular en el torrente sanguíneo amonio y otros productos del ciclo de la urea, llevando a los típicos síntomas de la citrulinemia.
    La citrulinemia tipo II es producida por el gen SLC25A13, la cual se encarga de la síntesis de la citrina, una proteína encargada del transporte de ciertas moléculas a través de la membrana mitocondrial. Algunas de estas moléculas son parte de procesos encargados de la biosíntesis de proteínas y nucleótidos. El mal funcionamiento de la citrina inhibe el ciclo de la urea, además de que afecta la biosíntesis de proteínas y nucleótidos.

                                      DATOS CLINICOS
    La citrulinemia fue detectada por vez primera durante un programa de exámen selectivo de anomalías de los aminoácidos en la orina de niños con retraso mental. En la actualidad se sabe que el fenotipo de la citrulinemia abarca un amplio espectro. Algunos de los pacientes no presentan ningún signo clínico, otros fallecen durante el periodo neonatal, esta notable variabilidad se debe a la expresión de genes distintos, es probable que la alteración se transmita de forma autosómica recesiva. 
    Pueden padecer vómitos, letargia, convulsiones y coma, disfunción neuropsiquiátrica e intolerancia a las proteínas. 
    Las formas leves tienen un comienzo gradual, mostrando los niños enfermos vómitos frecuentes, poca ganancia de peso, retraso en el desarrollo y cabello seco o frágil, pudiendo presentarse en forma de episodios, permaneciendo prácticamente asintomáticos entre los mismos. El retraso mental ligero a moderado es una secuela frecuente, incluso en los enfermos bien tratados.
    A veces la enfermedad no se manifiesta hasta la edad adulta. El diagnóstico de sospecha es por datos de laboratorio: cifras elevadas de amonio y citrulina en plasma y niveles moderadamente elevados de ácido orótico en la orina, y se confirma con la medición de la actividad enzimática que existe en los fibroblastos cultivados.

                                      DIAGNOSTICO
    El diagnóstico prenatal se basa en analizar la enzima en células amnióticas cultivadas. Esta enfermedad se hereda como un rasgo autosómico recesivo. El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9. 
    El cuadro clínico del neonato se presenta con hiperamonemia grave; coma que en muchos casos conduce al exitus a a los pocos días de vida.

                                       TRATAMIENTO
-Restricción proteica
-Fenilbutarato
-Arginina

                                        BIBLIOGRAFIA                                    

Pacheco Leal, Daniel, Bioquímica estructural y aplicada a la medicina, Primera edición. Instituto Politécnico Nacional, México 2001. Fruton, JS y Simmonds, S. Bioquímica general. (2ª edición). Ediciones Omega, SA. Barcelona, 1961. Genetics Homre Reference. http://GHR.NLM.NIH.GOV/ Diccionario Mosby, Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. Quinta Edición.