Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Gota

DEFINICIÓN

La gota es un tipo de artritis que, desde el punto de vista clínico, se caracteriza por la aparición de crisis agudas, recurrentes y paroxísticas de inflamación grave que comprenden generalmente una única articulación periférica y van seguidas de remisión total. Esta enfermedad afecta con mayor frecuencia a lo varones que a las hembras y se debe al depósito, en la articulación y en sus alrededores, de cristales de urato monosódico formados a partir del exceso de ácido úrico contenidos en los fluidos del organismo, que se hallan supersaturados con urato. En consecuencia, el primer requisito bioquímico para que aparezca la gota es una hiperuricemia. Los depósitos de urato monosódico dan el proceso de las características patológicas que permiten establecer el diagnóstico diferencial respecto a otros tipos de artritis y la fase prodrómica de la hiperuricemia.

La hiperuricemia que causa la gota se debe a un grupo de heterogéneo de alteraciones bioquímicas y fisiológicas. En algunas pacientes se debe principalmente a un exceso de síntesis de los precursores púricos del ácido úrico, mientras que en otros, la síntesis de purinas es normal, pero existe menor excreción renal de ácido úrico. Sin embargo, la mayoría de los pacientes gotosos presentan ambos mecanismos, que contribuyen de forma variable a su hiperuricemia. Este trastorno es totalmente asintomático y puede pasar inadvertido a lo largo de la totalidad de la vida del enfermo. Sin embargo, entre el 15 y 25% de los sujetos hiperuricémicos acaban presentando crisis agudas de artritis gotosa. Con el tiempo, éstas se hacen cada vez más frecuentes y pueden llegar a producir síntomas crónicos articulares, con lesiones y deformaciones permanentes como resultado de la erosión de las estructuras articulares por los depósitos cada vez más masivos de urato monosódico. Además, muchos de los pacientes gotosos presentan signos de disfunción renal, que puede también ser progresiva y provocar en algunos casos la muerte por uremia. También, a menudo, la gota va acompañada de litiasis renal por ácido úrico, alteraciones vasculares en el riñón, hipertensión y trastornos cardiovasculares.

Un déficit incompleto de una única enzima del metabolismo de la purina puede originar un exceso de síntesis de purinas y un trastorno clínico que se clasificaría como <<gota primaria>>, mientras que uno más completo de esta misma enzima no sólo causa un exceso de síntesis de purinas, sino también graves signos neurológicos. Ya que, en este caso, los signos clínicos principales son de tipo neurológico, el trastorno gotoso que se produce de forma concomitante se clasificaría como <<gota secundaria>>. En consecuencia, resulta recomendable utilizar el término de gota idiopática, que puede aplicarse a la mayoría de los pacientes gotosos.

La gota se ha dividido en cuatro fases que generalmente son consecutivas:

Elevación del ácido úrico sin síntomas En esta fase a pesar de que el ácido úrico está elevado, las personas no tienen ninguna molestia. Puede durar hasta 10 o más años antes de dar síntomas y no siempre acaba produciendo la enfermedad.

Gota aguda Es la forma de comienzo en la mayoría de los casos. Se caracteriza por la aparición brusca a menudo durante la noche, de intenso dolor e inflamación en una única articulación, generalmente del pie (dedo gordo, empeine del pie), tobillo y con menos frecuencia la rodilla. Al principio los ataques ceden en 3 a 7 días y el siguiente ataque puede ocurrir en meses, años o no repetir nunca.

Fase entre ataques Al principio y después de un ataque, los pcientes quedan completamente libres de síntomas pero a medida que los ataques se repiten, el tiempo entre ellos es menor y van quedando molestias residuales aunque la inflamación haya desparecido.

Gota crónica o tofácea Se produce después de años de ataques agudos. Se caracteriza por la presencia de los tofos, que son depósitos de ácido úrico que pueden ser visibles en orejas, codos, dedos o tendones. En esta fase, los ataques pueden afectar a cualquier articulación o a varias a la vez. Los ataques duran más tiempo y se pueden producir deformaciones articulares por destrucción del hueso, debido a tofos que se localizan en su interior. Esta fase nunca aparece si el paciente está correctamente tratado. El riñón se afecta en algunos pacientes, después de años de enfermedad y generalmente en personas mayores y cuando hay otras enfermedades asociadas como la hipertensión arterial, la diabetes o infecciones repetidas, que no son raras en personas con cálculos (piedras) y con antecedentes de cólicos nefríticos de repetición. En ocasiones los cálculos de ácido úrico pueden ser la primera o única manifestación de la enfermedad en forma de cólicos nefríticos.

CAUSAS

Las bases moleculares que determinan la sobreproducción de nucleótidos de purina incluyen varios defectos metabólicos con un origen poligénico:

Fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRS). Se han detectado mutantes de la PRS con anomalías cinéticas (defectos catalíticos, reguladores, catalíticos y reguladores combinados, o mayor afinidad por el sustrato) que generan formas hiperactivas de la enzima. Bajo estas condiciones, la concentración intracelular de fosforribosilpirofosfato (PRPP) se eleva y se acelera la síntesis de purinas de novo. El análisis genético de la PRS es complejo porque en humanos hay tres genes distintos que codifican isoformas altamente homólogas de la enzima; dos de estos tres genes se han localizado en diferentes regiones del cromosoma X (PRS1 en el brazo largo y PRS2 en el corto) y el tercero en el cromosoma 7. Los transcritos de PRS1 y PRS2 están bastante distribuidos y parece que se trata de genes constitutivos. En contraste con la amplia distribución de PRS1 y PRS2, se ha identificado un transcrito en testículo humano que está codificado por el gen de PRS3 localizado en el brazo corto del cromosoma 7. Las manifestaciones clínicas se limitan normalmente a la aparición de la gota, artritis o urolitiasis en adultos jóvenes, sin embargo, en algunos pacientes también se han descrito síntomas neurológicos. La hiperactividad de la PRS se puede expresar clínicamente como dos fenotipos diferentes: El fenotipo más grave (infantil) afecta a varones hemicigotos, empieza a manifestarse en la niñez y se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico y, en muchos casos, retraso motor y del crecimiento y sordera neurisensorial. Las hembras heterocigotas pueden presentar estas características de forma menos acusada. La forma juvenil tardía o adulta también afecta a varones; se diagnostica en la madurez temprana y su manifestación clínica es la sobreproducción de purinas (gota, urolitiasis, pero sin síntomas neurológicos). Las hembras heterocigotas son asintomáticas en este caso.

Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). La deficiencia de HGPRT conduce a la sobreproducción de nucleótidos de purina a través de dos vías. Por un lado, la falta de HGPRT disminuye el reciclado de hipoxantina y guanina y el PRPP, acumulado al no ser consumido en la vía de recuperación, activa la PRPP amidotransferasa y, en consecuencia, la síntesis de purinas de novo. Por otro lado, al no reciclarse la hipoxantina y la guanina disminuyen los niveles de IMP y GMP que actúan como retroinhibidores de la PRPP amidotransferasa, con lo cual se favorece también la síntesis de purinas. El aumento en la síntesis de purinas por déficit parcial de HGPRT produce hiperuricemia e hiperuricosuria con gota y nefrolitiasis añadidas. Cuando la deficiencia en HGPRT es mayor o completa se exhiben síntomas neurológicos: síndromes de Lesch-Nyhan y de Kelley-Seegmiller. Se ha encontrado una mutación en la HGPRT que genera una proteína alterada con valores elevados de Km para hipoxantina y PRPP, valores que están muy por encima de la concentración fisiológica de estos sustratos. De esta manera, los mutantes con este defecto tienen HGPRT activa pero, en realidad, no funcional debido a la falta de sustratos a la concentración adecuada. Los síntomas de la hiperuricemia se suelen manifestar en hombres adultos (40-60 años) y mujeres de edad (60-80 años). La gota sólo se manifiesta en una minoría de hiperuricémicos y, normalmente, tras de veinte a treinta años de hiperuricemia. Cuando no se trata, la gota sigue las siguientes etapas: artritis gotosa aguda, gota intercrítica y gota tofácea crónica; la urolitiasis siempre está presente. La artritis inflamatoria suele atacar a las articulaciones de la falange metatársica del dedo gordo (podagra). Circunstancias como traumas, cirugía, ingesta excesiva de alcohol o de una dieta rica en purinas, ayuno o la administración de ciertas drogas favorecen los ataques de artritis gotosa. La gota intercrítica incluye los periodos entre ataques de gota. En pacientes no tratados estos periodos no llegan al año y puede llegar el momento en el que estos periodos intercríticos libres de dolor desaparezcan, es cuando se habla de gota tofácea crónica, un estado de gota poliarticular caracterizada por ataques agudos. Se produce el depósito de urato sólido (tofo) en articulaciones y otros tejidos conectivos. Los depósitos extraarticulares de los tofos incluyen: hélice de la oreja, bolsa prepalatina, superficie ulnar de los antebrazos y tendón de Aquiles. Estos depósitos pueden producir deformaciones irregulares y grotescas en manos y pies; se puede llegar a la ulceración de la piel sobre el tofo y a la salida de cristales de ácido úrico. El principal tratamiento para la gota primaria implica el uso de la droga alopurinol, un análogo de la hipoxantina que actúa como inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol es oxidado por la xantina oxidasa a aloxantina que se une fuertemente a la forma reducida de la xantina oxidasa y la inactiva. La inhibición de la enzima disminuye la formación de ácido úrico incrementando los niveles de hipoxantina y xantina, que se pueden excretar por ser más solubles que el ácido úrico, o reciclarse a IMP y XMP, que inhibirán la PRPP amidotransferasa con lo que disminuirá la síntesis de novo de nucleótidos purínicos.

Glucosa-6 fosfatasa. La deficiencia en HGPRT y la superactividad de PRS suponen sólo una pequeña proporción (menos del 10%) de los pacientes con gota y con sobreproducción de ácido úrico. Hay casos de gota secundaria que se deben a trastornos en el metabolismo del glucógeno, como, por ejemplo, la deficiencia en glucosa-6 fosfatasa (enfermedad de von Gierke de almacenamiento del glucógeno o glucogenosis tipo I) que también determina la sobreproducción de ácido úrico. En este caso, la mayor disponibilidad en glucosa-6-P aumenta la tasa de flujo hacia la vía de las pentosas fosfato, esto hace aumentar los niveles de ribosa-5-P y, en consecuencia, de PRPP y este incremento se traduce en una mayor síntesis de purinas.

BIBLIOGRAFÍA Philip K Bondon, Leon E Resenberg, Enfermedades del metabolismo. TOMO I, Genética y metabolismo. Salvat Editorial. Barcelona, España:1979.

REFERENCIAS  Gota e hiperuricemia. <http://www.intermedicina.com/Avances/Clinica/ACL28.htm>  Hiperuricemia-gota< http://www.medspain.com/revisiones/urico.HTML>