Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Hemofilia

Las deficiencias de cualquiera de las proteinas procoagulantes e inhibidoras altera el equilibrio entre la coagulacion y la lisis, en consecuencia se produce un deterioro en la formacion de fibrina o se forma una cantidad excesiva de esta.

Los transtornos de las proteinas formadoras de fibrina (factores de la coagulacion) pueden originarse por la herencia de un gen defectuoso que regula la síntesis de la proteina o pueden adquirirse de manera secundaria por otro padecimiento durante la vida de la persona.

Los factores de la coagulacion son serina proteasas.

En los transtornos hereditarios, poco comunes, el defecto genético puede resultar por la falla en la síntesis de una proteina o por la producción de una molécula que funciona deficientemente. En ambas causas la velocidad de formacion de la fibrina se hace más lenta e ineficaz.

Los transtornos hereditarios de los factores de la coagulación suelen implicar sólo a una proteina de la coagulación y si se produce hemorragia se presenta en un sitio a la vez. Los transtornos adquiridos de los factores de coagulación son mas comunes que los hereditarios, y a diferencia de la hemorragia por factores hereditarios, los sangrados pueden presentarse en mas de un sitio a la vez.

Dos transtornos de coagulación son causados por herencia autosómica dominante de una proteina defectuosa, en ellos los síntomas están presentes cuando se transmite solo un gen anormal por los progenitores de la persona afectada. Uno de los transtornos, la disfibriogemia, se caracteriza por la presencia de una molécula anormal de fibrinógeno; el otro transtorno es la enfermedad de Von Willebrand que se presenta por la deficiencia del factor de Von Willebrand. Este factor es un puente que junto con el receptor de la glucoproteina Ib, ayuda a las plaquetas a adherirse a las fibras de colágena después de una lesión.

El factor de Von Willebrand tiene funciones adicionales que afectan la formación de fibrina.

Este factor se une con el factor VIII y forman el complejo Factor VIII/Factor de Von Willebrand, el cual permite que el factor de Von Willebrand actue como proteina transportadora del factor VIII y ayude a evitar su degradación y a localizarlo en la parte lesionada, también permite que el factor VIII realice su función (formación de fibrina). El factor VII no puede realizar su función en ausencia del factor de Von Willebrand.

Dos deficiencias hereditarias del factor de coagulación están relacionadas al cromosoma X. Estos factores son el VIII y IX. El factor VIII participa como cofactor en la formación de fibrina y el Factor IX actua como serina proteasa. Si hay deficiencia de alguno de estos factores se presenta la hemofilia.

La Hemofilia es una enfermedad hereditaria caracterizada por la incapacidad de la sangre para formar coágulos. Esto produce un exceso de sangrado incluso con lesiones leves.La forma más común, hemofilia A, la padecen un 80% de los hemofílicos, y está originada por un déficit del factor VIII. En la segunda forma más común, la hemofilia B, existe un déficit del factor IX y la padece el 20% restante.

Los pacientes con hemofilia A tiene valores normales del factor de Von Willebrand y este funciona correctamente, por lo tanto sus plaquetas se adhieren de forma normal a la colágena y permiten la formación del tapón hemostásico normal.

Los pacientes con hemofilia B tienen un complejo Factor VIII/factor de Von Willebrand normal y de igual manera , un tapón hemostásico normal. La hemorragia anormal en ambas enfermedades es producto de la formacion retardada de fibrina.

La gravedad de la hemofilia es muy variable. El sangrado puede producirse en forma de hematomas o de hemorragias. Las hemorragias también se producen dentro de las articulaciones y de los músculos, ocasionando graves daños, pues producen degeneración articular a largo plazo. Antes de los tratamientos actuales los pacientes rara vez sobrevivían hasta adultos.

Un 80% de los casos de hemofilia presentan antecedentes familiares; el 20% restante se debe a mutaciones genéticas espontáneas. La herencia es de tipo recesivo ligado al sexo por genes transmitidos por el cromosoma X materno. Por tanto, existe un 50% de probabilidades de que una pareja de hombre sano y mujer portadora tengan un hijo varón enfermo o una hija portadora. De un padre enfermo y una madre sana todas las hijas serán portadoras y todos los hijos varones serán sanos. Los varones no pueden transmitir la enfermedad, y las mujeres portadoras no la padecen.

La profilaxis de los traumatismos es muy importante en los hemofílicos. Cuando se produce sangrado es necesaria la terapia sustitutiva. Se puede usar plasma fresco congelado para tratar las formas leves de la enfermedad. En los casos graves los pacientes se pueden auto-administrar extractos de plasma en su domicilio: estos pueden ser liofilizados o en forma de crioprecipitado, un tipo de concentrado que se prepara a partir de sangre fresca. Los crioprecipitados y otros concentrados tienen menos riesgo de transmitir enfermedades como la hepatitis y el SIDA, pues proceden de un donante único mientras que el plasma se obtiene de donantes múltiples. La comprobación y análisis de los donantes y los tratamientos térmicos de los derivados del plasma han disminuído recientemente el riesgo de transmisión de enfermedades. La síntesis por clonación de factor VIII mediante procedimientos de ingeniería genética ha permitido el desarrollo de una terapia sustitutiva completamente segura que en la actualidad se encuentra en fase de ensayo clínico; si es efectiva podrá ser utilizada de forma amplia en el futuro próximo. Por desgracia, a causa de los tratamientos utilizados en el pasado antes de descubrirse el SIDA, un buen número de hemofílicos han muerto o son portadores del virus que lo provoca. --Sachemet 20:32 15 dic 2005 (UTC)sachemet 15/12/05

Causas, incidencia y factores de riesgo

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de factores específicos de la coagulación de la sangre y se clasifica en diferentes tipos, incluyendo hemofilia A y B. La hemofilia A es el más común de estos trastornos y es el resultado de la deficiencia del factor VIII de la coagulación. El trastorno es causado por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con el gen defectuoso localizado en dicho cromosoma. De esta manera, el trastorno se presenta principalmente en las mujeres. Éstas portan dos copias del cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor VIII en un cromosoma está defectuoso, el gen en el otro cromosoma puede compensar. Los hombres, sin embargo, portan sólo un cromosoma X, de tal manera que si el gen del factor VIII en ese cromosoma está defectuoso, el niño desarrollará la enfermedad. Las mujeres con un gen defectuoso del factor VIII son portadoras de este rasgo. El 50% de la descendencia masculina de mujeres portadoras presenta la enfermedad y el 50% de la descendencia femenina es portadora. Asimismo, todas las hijas de un varón hemofílico son portadoras del rasgo. La gravedad de los síntomas puede variar en esta enfermedad y las formas más graves se manifiestan desde muy temprano. El sangrado es la característica más importante de este trastorno y ocurre algunas veces, aunque no siempre, si el niño es circuncidado. Otras manifestaciones hemorrágicas aparecen cuando el niño comienza a movilizarse. Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior, cuando se presenta un sangrado en respuesta a una cirugía o un trauma. La hemorragia interna se puede presentar en cualquier sitio y es común el sangrado al interior de las articulaciones. Los factores de riesgo son los antecedentes familiares de sangrados y el ser del sexo masculino. La incidencia de la hemofilia A es de 1 caso por cada 5.000 hombres.

Síntomas · magulladuras · sangrado espontáneo · sangrado al interior de las articulaciones asociado con dolor y edema · hemorragias del tracto gastrointestinal y urinario · sangre en la orina o en las heces · sangrado prolongado producido por heridas, extracciones dentarias y cirugía

Signos y exámenes Muchos exámenes de la coagulación de la sangre se llevan a cabo si la persona bajo estudio es la primera del grupo familiar que se la identifica con este trastorno de coagulación y una vez que se ha identificado el defecto, los otros miembros de la familia requerirán menor cantidad de exámenes para el diagnóstico. Los exámenes incluyen: · TPT prolongado · Tiempo de protrombina normal · Tiempo de sangrado normal · Niveles normales de fibrinógeno · Actividad baja del factor VIII sérico

Tratamiento

El tratamiento rutinario es la infusión de concentrados del factor VIII para reemplazar el factor defectuoso de coagulación. La cantidad de dicha infusión depende de la gravedad y del lugar del sangrado y del tamaño del paciente. La hemofilia leve se puede tratar con la infusión de crioprecipitado o desmopresina (DDAVP), los cuales provocan la liberación del factor VIII que se almacena en el revestimiento interior de los vasos sanguíneos del cuerpo. Para prevenir una crisis hemorrágica, a las personas con hemofilia y a sus familias se les puede enseñar la forma de administrar concentrados del factor VIII en sus hogares, ante los primeros signos de sangrado. Las personas con formas severas de la enfermedad pueden requerir transfusiones profilácticas de forma regular. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se puede administrar concentrado de factor VIII o desmopresina (DDAVP) antes de practicarles una extracción dental o una cirugía con el fin de prevenir el sangrado. Es necesaria la vacunación contra la hepatitis B, dado que hay un aumento en el riesgo de exposición al virus de la hepatitis, debido a las frecuentes infusiones de productos sanguíneos. Los pacientes que desarrollan un inhibidor para el factor VIII pueden requerir tratamiento con otros factores de la coagulación, tales como el factor VIIa, que pueden ayudar a la coagulación incluso en ausencia del factor VIII.

Expectativas (pronóstico)

La mayoría de las personas hemofílicas tienen una vida relativamente normal gracias al tratamiento. Sin embargo, un pequeño porcentaje de ellas desarrollan inhibidores del factor VIII y pueden morir por pérdida de sangre.

Complicaciones

· deformidades articulares crónicas, provocadas por el sangrado recurrente dentro de las articulaciones, las cuales deben ser manejadas por un ortopedista · las transfusiones repetidas pueden incrementar el riesgo de contraer SIDA y hepatitis, probabilidad que era mayor antes del año 1985 cuando los procedimientos de selección de la sangre no se habían desarrollado para detectar el VIH; sin embargo, el nuevo procesamiento con calor que se le aplica a la sangre convierte al factor VIII en material libre del virus del SIDA, haciéndolo seguro para su uso · otra posible complicación es una hemorragia intracerebral (Ver hemorragia intracerebral profunda, hemorragia intracerebral lobular)

Situaciones que requieren asistencia médica

Se debe buscar asistencia médica, si se presentan síntomas sugestivos de un trastorno hemorrágico. se debe acudir al médico para un examen si a un miembro de la familia se le ha diagnosticado hemofilia A. También se debe acudir al médico si la persona padece esta enfermedad y planea tener hijos.

Prevención

· Asesoramiento genético · Diagnóstico prenatal intrauterino con la terminación del embarazo como una opción ANTECEDENTES DE LA HEMOFILIA

La hemofilia es una enfermedad genética ligada al cromosoma X; hasta un tercio de los casos son esporádicos, es decir no hay antecedentes en la familia de un enfermo hemofílico produciendo una enfermedad de novo. La hemofilia A afecta a uno de cada 5 000- 10 000 varones, mientras que la hemofilia B lo hace en uno de cada 30 000. Así la hemofilia A representa aproximadamente un 85% de los casos de hemofilia y la hemofilia B se sitúa en torno al 15%. Los síntomas dependen en gran parte, del grado de deficiencia del Factor de Coagulación y por esto se clasifican en severa (menor al 1%), moderada (entre el 1 y 5%) y leve (mayor al 5% de Factor Anti Hemofílico FAH).

Severidad Nivel de Factor Episodio de sangrado Severo <1% Sangrado espontáneo articulaciones y músculos Moderado 1 a 5% Sangrado espontáneo y ocasional. Sangrado severo con trauma y cirugía. Leve 5 a 40% Sangrado severo con trauma y cirugía mayor.

MAGNITUD DEL PROBLEMA

Existen centros de atención que atienden a hemofílicos de los que se lleva un registro. Este registro se hace a partir de pacientes que acuden por problemas agudos y requieren tratamiento de sustitución en los distintos centros de atención, por lo que esta cifra está subestimada. Se requieren estudios epidemiológicos para incluir pacientes leves o moderados poco sintomáticos que tienen una buena calidad de vida, con pocos o ningún episodio hemorrágico, pero que en situaciones especiales (cirugía o trauma) pueden tener evoluciones catastróficas si no se efectúa un tratamiento adecuado. Existen pacientes en control con hepatitis B o C y VIH, pero no hay un sistema de registro, por lo que se desconoce la magnitud del problema. No hay catastro ni registro de pacientes con inhibidores de FAH (Factor Antihemofílico). En la literatura internacional los datos a este respecto son variables, se estima que este problema se presenta en 30% de las graves y aproximadamente 5% de las moderadas y leves. El grado de invalidez, calidad de vida y capacidad laboral no han sido estudiados en la población general de hemofílicos. Las causas de mortalidad en los pacientes hemofílicos están dadas, en primer lugar por la hemorragia intracraneana, luego por VIH y Hepatitis C; estas tres causas dan cuenta del 75% de la mortalidad. Estas cifras son posibles de mejorar en un futuro con un mejor conocimiento del tratamiento de pacientes hemofílicos a nivel de los centros de atención de salud, uso de tratamientos coadyuvantes como Desmopresina y Ácido Tranexámico y con productos derivados sanguíneos con mayor bioseguridad, idealmente con algún proceso de inactivación viral. Respecto a los centros de atención se ha evitado la migración de los pacientes hacia zonas donde exista un centro que pueda proveer FAH. Estos centros no cuentan siempre con profesionales especialistas ni equipo multidisciplinario lo cual dificulta el tratamiento integral de los pacientes.

PRODUCTOS DISPONIBLES PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HEMOFILIA.

1. Desmopresina (DDAVP), análogo sintético de la vasopresina, aumenta en 2 a 5 veces el FVIII y el Factor Von Willebrand circulante al liberar este último desde los depósitos en las células endoteliales. Es efectivo en Hemofilia A leve y moderada y en portadoras sintomáticas de hemofilia A con FVIII < 30%. Su efecto dura entre 6 a 8 horas. Está contraindicado en pacientes coronarios y en menores de dos años, especialmente si existen antecedentes de convulsiones No aumenta los niveles de Factor IX por lo que no está indicado en Hemofilia B. Se administra en dosis de 0,3 microgramos/Kg., diluido en 50cc de suero fisiológico a pasar endovenosa en 30 minutos. Se deben controlar los niveles de Factor VIII a los 60 minutos de iniciada la infusión para confirmar el incremento. Es posible evaluar la calidad de respondedor de los pacientes hemofílicos leves y moderados ya que la respuesta es, en general, reproducible, (se recomienda efectuar el “Test de Desmopresina o DDAVP” previamente). Su uso repetido cada 12 horas produce efecto de taquifilaxis por lo que disminuye su efectividad.

2. Ácido Tranexámico (Espercil): es un análogo de Lisina que se une irreversiblemente a los sitios de unión de Lisina en el Plasminógeno. Es un inhibidor de la fibrinolisis por lo que estabiliza el coágulo. Es particularmente eficaz en epistaxis, hemorragia digestiva y de cavidad oral (extracción dentaria). La dosis es de 15 a 25 mg/kg/dosis oral o 10 mg/kg/dosis endovenosa, se utiliza cada 8 horas. No debe usarse en hematuria por la posibilidad de aumentar la sintomatología dolorosa. Deben ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se utiliza en Hemofilia A y B así como en otras alteraciones de coagulación. Debe usarse con precaución en Hemofilia B si se usa en relación a Complejo Protrombínico, por la posibilidad de trombosis.

3. Crioprecipitado: Cada unidad de Crioprecipitado contiene FVIII (60 a 100 U), Factor de Von Willebrand (125 a 200 U), Fibrinógeno (150 a 250 U), Fibrinógeno y FXIII. Se puede usar para el tratamiento de hemofilia A pero tiene la limitante de que actualmente no se aplican técnicas para inactivación viral y que las concentraciones de FVIII no están estandarizadas, son variables según el procesamiento local.

4. Plasma Fresco congelado: es la fuente de todos los factores de coagulación. Cada unidad contiene 400mg de Fibrinógeno y factores de coagulación V, VII, IX (15%), X Antitrombina III, Proteínas C y S. Su indicación en Hemofilia B está limitada por la baja concentración de este Factor, lo que implica que debe administrarse un volumen aproximado de 15 cc/kg/hr, además de la bioseguridad.

5. Concentrados de FAH: El tratamiento hematológico actual de la hemofilia está basado en el tratamiento sustitutivo del déficit con concentrados del factor carente (VIII o IX). Los concentrados de factores actuales se obtienen del plasma tras diversos procesos de purificación y de inactivación viral, derivados plasmáticos, o bien se obtienen por aplicación de la tecnología recombinante a unas células de mamíferos mantenidas en cultivos, con aplicación posterior de los correspondientes procesos de purificación, concentrados recombinantes.

RESUMEN DE RECOMENDACIONES PARA PACIENTES PORTADORAS DE HEMOFILIA.

1. Los diagnósticos de portadoras debe aclararse antes de decidir tener descendencia, para poder efectuar un consejo genético adecuado.

2. Las portadoras de hemofilia, sobre todo si tienen un nivel de factor descendido, deben ser vacunadas contra la hepatitis B.

3. Siempre que sea posible, efectuar un manejo conjunto entre médico de Centro de Hemofilia con equipo obstétrico que atiende a la portadora de hemofilia.

4. Se efectuará una valoración del FAH, alrededor de la semana 34 de gestación y, en el caso de estar descendido, también en el pre-parto. Valores superiores a 50 UI/dL pueden ser suficientes incluso para una cesárea.

5. El sexo fetal se debe averiguar antes del parto y en el caso de ser varón, se debe evitar el uso de fórceps.

6. Aunque la indicación de cesárea en una portadora con feto varón es controvertida, no hay razones suficientes para aconsejarla.

7. Se puede efectuar anestesia epidural siempre que los niveles de factor sean superiores a 50UI/dL.

8. Se debe tomar una muestra de cordón umbilical para un diagnóstico precoz de la enfermedad.

9. La administración de la vitamina K intramuscular al recién nacido no se efectuará hasta conocer el diagnóstico, en cualquier caso se puede dar por vía oral.

10. Se debe efectuar una exploración cuidadosa del neonato hemofílico, incluida ecografía cerebral para intentar descartar hemorragias intracraneales. La exploración de luxación congénita de cadera, maniobra de Ortolani, debe efectuarse con cuidado.

11. Ante toda hemorragia puerperal, además de descartar las posibles causas ginecológicas, es necesario conocer los valores del factor deficitario para poder decidir el aporte hemostático.

DEFINICIONES RELACIONADAS CON HEMOFILIA.

*Hemofilia A: déficit congénito de Factor VIII de la coagulación, de herencia recesiva ligada al sexo.

Hemofilia B: déficit congénito de Factor IX de la coagulación, de herencia recesiva ligada al sexo.

*Tratamiento a demanda: se refiere al aporte de Factor Anti Hemofílico (FAH) una vez que el proceso de sangrado ha iniciado.

*Tratamiento a demanda precoz: aporte de FAH al momento de los primeros síntomas de sangrado, idealmente antes de las 4 horas de evolución o inmediatamente ocurrido un trauma.

*Tratamiento Profiláctico: administración de FAH a intervalos regulares y en dosis programadas, que tiene por objeto mantener el FAH deficiente sobre 1% en hemofílicos severos. La dosis internacionalmente aceptada es de 20 a 40 Unidades por Kg., para ambos factores y la frecuencia es de tres veces por semana para Hemofilia A y dos veces por semana para Hemofilia B.

Tratamiento profiláctico primario: El aporte de FAH se inicia antes de presentar hemartrosis o luego de los primeros eventos (máximo 2).

Tratamiento profiláctico secundario: es el que se programa en pacientes con sangrado repetido especialmente si es en una misma articulación, para mantener por un período determinado al paciente con niveles de FAH sobre 1%, permite la detención del daño articular repetido sobre una misma articulación, facilita el tratamiento rehabilitación y / o artrodesis.

Portadora de Hemofilia: Mujer que tiene la alteración genética en uno de sus cromosomas X y la trasmitirá a su descendencia con un 50% de posibilidades.

Portadora obligada: Hija de paciente hemofílico, madre de dos hijos hemofílicos o de un hijo hemofílico más antecedentes familiares.

Hemartrosis: presencia de sangre intrarticular provocada por un traumatismo de mayor o menor intensidad que incluso, como ocurre en la hemofilia, puede pasar inadvertido al paciente.

Artropatía Hemofílica: Daño articular crónico y progresivo secundario a hemartrosis repetidas.

Clasificación de la Artropatía Hemofílica.

Grado I: sinovitis transitoria, recuperación total Grado II: sinovitis permanente, aumento del diámetro articular, engrosamiento sinovial y disminución del arco del movimiento. Grado III: artropatía crónica, deformidades axiales y rotacionales, atrofia muscular Grado IV: anquilosis fibrosa u ósea.

Sinoviortesis: inyección intra-articular de una determinada sustancia capaz de disminuir el grado de hipertrofia sinovial, y por tanto el número y la frecuencia de hemartrosis.

Sinovectomías: resección de la sinovial hipertrófica por procedimientos quirúrgicos, con el objetivo de disminuir la frecuencia e intensidad de las hemartrosis.

Inhibidores de Factor: anticuerpo (generalmente IgG) dirigido contra el Factor de coagulación deficiente que altera su función. Su unidad de medición son las Unidades Bethesda. Títulos mayores de 5UB (Unidades Bedhesta) son considerados como alto y se relacionan con persistencia en el tiempo y complicaciones mayores.

Unidad Bedhesta BU: Cantidad de inhibidor que es capaz de neutralizar la mitad del Factor evaluado, luego de la incubación del plasma del paciente con el plasma control que contiene 1 UI/ ml, por dos horas.

HEMOFILIA:

 Federación Española de Hemofilia. Hemofilia < http://www.hemofilia.com/>

 University of Virginia. La Hematología y las Enfermedades de la Sangre.

La Hemofilia.  < http://www.healthsystem.virginia.edu/UVAHealth/adult_blood_sp/hemophil.cfm>

 World Federation of Hemophilia. Hemophilia. < http://www.wfh.org>