Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Homocistinuria

HOMOCISTINURIA

Miembros del equipo: Alberto Juárez González, Gustavo Isaí Escoto Bastida, Raúl Arenas Rodríguez, David Alejandro González Rodríguez.

Las homocistinurias constituyen siete trastornos bioquímico y clínicamente diferente, que se caracterizan por un aumento de la concentración del aminoácido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma más frecuente se debe a una disminución de la actividad de la cistationina β-sintetasa, enzima de la vía de transulofuración, que convierte la metionina en cisteína. Las demás formas son consecuencias de un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina, reacción catalizada por la homocisteína: metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina 8metilo-vitamina B129.

Déficit de cistationina-β-sintetasa: El déficit de esta enzima aumenta la concentración de metionina y homocistina en los líquidos corporales y disminuye la de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes.

Etiología y patogenia: El átomo de azufre del aminoácido esencial de metionina es transferido en última instancia a la cisteína por vía de transulfuración. Una de estas etapas consiste en la condensación de la homocisteína con la serina para formar la cistationina. Esta reacción es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina-β-sintetasa. El locus genético de esta enzima homodimérica se ha localizado en la región q21 del cromosoma 21. La homocisteína y la metionina se acumulan en las células de los líquidos corporales; la síntesis de cisteína se altera, disminuyendo la concentración de este aminoácido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigóticos de este trastorno autosómico recesivo no muestran anomalías clínicas reproducibles en los líquidos corporales, sino una disminución de la actividad de la sintetasa. La homocisteína interfiere en el cruzamiento normal del colágeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, óseas y vasculares. La alteración del colágeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matiz ósea, explica la luxación del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulación de homocisteína, que contribuye a la enfermedad trombótica oclusiva.

Manifestaciones clínicas: Más del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxación del cristalino. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaña de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clínica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesión del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida.

Diagnóstico: La prueba cianuro-nitroprusiato es un método sencillo para demostrar el aumento de la eliminación de los compuestos que contiene sulfhidrilo en la orina. La cistina y la S-sulfocísteina también dan resultado positivo, por lo que conviene descartar otras enfermedades del metabolismo del azufre. La diferenciación entre el déficit de cistationina-β-sintetasa de otras causas de homocistinuria se realiza, en general, determinando la metionina plasmática que tiende a aumentar en los pacientes con déficit de sintetasa y es normal o está disminuida en aquellos con alteración de la formación de metinonina. Los heterocigotos se identifican midiendo la elevación máxima sérica de homocistina tras administrar una sobrecarga oral de metionina, así como la actividad de sintetasa tisular.

Tratamiento: La piridoxina (25 a 500 mg/día) produce un descenso de los niveles plasmáticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los líquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes. Este defecto probablemente refleja un aumento de discreto de la actividad de la sintetasa de las células de los pacientes, cuyo déficit enzimático se caracteriza por una disminución de la afinidad por el cofactor o una aceleración de la degradación de la enzima mutante

Deficiencia de la síntesis de la coenzima de la cobalamina (vitamina B12): Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la síntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12), que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocisteína metiltrasnferasa. El ácido metilmalónico se acumula en los líquidos corporales pro la alteración de la síntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerización de la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA.

Bibliografía:

HARRISON PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA 2 VOLS. Editorial Mc Graw Hill Autores: • Kasper, D.L., M.D. Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. • Braunwald, E., M.D. Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. • Fauci, A.S., M.D. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. • Hauser, S.L., M.D. University of California, San Francisco. • Longo, D.L., M.D. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. • Jameson, J.L., M.D., PhD. Northwestern Memorial Hospital, Chicago.